В этом году Нобелевская премия по точным наукам впервые была вручена за открытие, которое внушает не меньше опасений, чем восхищения. Столь бурных дискуссий о последствиях применения величайшего достижения современности не было даже в 2013 году, когда премию по физике вручили за бозон Хиггса. Тогда страсти нагнетали в основном СМИ, обещая, что эксперименты с найденной «частицей Бога» непременно спровоцируют новый Большой взрыв во Вселенной. Сейчас тревогу бьют сами ученые. Речь идет о системе бактериального иммунитета CRISPR/Cas, отмеченной в 2020 году высшей наградой по химии. За попытки использовать CRISPR/Cas возбуждено несколько уголовных дел, по вопросу сферы его применения создаются международные комиссии, от Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) буквально требуют сформулировать ограничения на обращение с новым инструментом, а от государств — принятия соответствующих законов.
В чем же его революционность и почему он может быть столь ужасен? Как показали ставшие нобелевскими лауреатами профессор Института инфекционной биологии Общества Макса Планка Эммануэль Шарпантье и профессор Колумбийского университета Дженнифер Дудна, этот молекулярный механизм, с помощью которого бактерии и археи уничтожают атакующие их вирусы, можно использовать в любых организмах. Он, словно ножницы, способен вырезать из генома определенные дефектные фрагменты, на место которых с помощью белка CAS можно доставить материал для реконструкции. То есть он позволяет «починить» любой геном с мутациями. В теории все прекрасно, на практике оказалось сложнее. Да, с помощью CRISPR/Cas уже успешно редактируют геномы растений и животных, придавая им, как считается, нужные и полезные свойства (нужность и полезность такого вмешательства, впрочем, в данном случае тоже многими оспаривается). Неоднозначно выглядят его перспективы при «ремонте» человеческой ДНК, то есть в той области, где и ожидается наибольший прорыв, связанный с надеждой на избавление человека от множества болезней, при которых бессильна медицина. Можно ли с помощью CRISPR/Cas редактировать человеческий геном, в каких случаях и что если применять его на самых ранних этапах развития человека, когда тот еще является клеткой, помещенной в чашку Петри? Мы разбирались, куда ведет научный дискурс в мире и в России, что уже можно, а чего нельзя и когда будут сформулированы четкие «правила игры» с человеческим геномом.
Проблема в зародыше
Самые жаркие споры вызывает вопрос о целесообразности редакции зародышевой линии человека. Каких-то пять лет назад мировая научная элита была непоколебима в негативных оценках попыток вмешательства в ДНК гамет (репродуктивных клеток) и человеческого эмбриона. В 2015 году авторитетные научные журналы — британский Nature и американский Science — отказались публиковать первые сенсационные результаты исследований китайского ученого Хэ Цзянькуя по этой теме, хотя на тот момент он ничего не нарушал, кроме неписаных этических правил. Позднее он все же перешел «красную черту», нарушив ряд законов КНР, когда в своей лаборатории Южного университета науки и технологий Шэньчжэня проводил несанкционированную «починку» человеческих эмбрионов с наследственной предрасположенностью к ВИЧ. В результате того эксперимента, как поведал Хэ Цзянькуй в 2018 году, на свет появились здоровые дети без мутантного гена. Тогда эта новость потрясла научный мир. Ужас биологов, генетиков, медиков понять несложно: бесконтрольное, практически подпольное применение малоизученного инструмента совершенствования человеческого эмбриона (по сути, выращивание человека с заданными свойствами и непредсказуемыми проявлениями «редакторской правки» в будущих поколениях) может привести к последствиям, по эффекту сравнимым со взрывом атомной бомбы. Коллеги подверглиХэ Цзянькуя остракизму, а родное государство приговорило его и двух его помощников к тюремному заключению за незаконную медицинскую практику ради славы и денег.
Вместе с тем на мировом уровне возник вопрос о необходимости регламентировать работу научных групп в этой сфере, и тут уже стало выясняться, что запрет — дело, в общем-то, дискуссионное. После «китайского нокаута» ученые из разных стран, работающие в сфере исследований генома человека, создали Международную комиссию по клиническому применению генетического редактирования, координацию которой взяли на себя Британское королевское общество и национальные академии наук и медицины США. В ее состав вошли представители десяти государств: США, Канады, Великобритании, Франции, Швеции, Китая, Индии, Японии, Малайзии и ЮАР. На сайте комиссии сказано, что в этих странах работы в области редактирования генома достигли наибольшего прогресса. России среди них нет. Но именно ученый из России — проректор по научной работе Российского национально-исследовательского медицинского университета им. Н. И. Пирогова Денис Ребриков — станет вторым человеком в мире после осужденного китайца, кто мощно разыграет карту CRISPR и в итоге поторопит мир с принятием необходимых регламентов.
В отличие от Хэ Цзянькуя россиянин ничего незаконного не совершил, а лишь заявил, что готов к проведению клинических испытаний по исправлению генома эмбриона, унаследовавшего от родителей мутантный белок-рецептор CCR5 — тот самый, что облегчает путь вирусу иммунодефицита человека к заражению клеток, чтобы потом подсадить этот «улучшенный эмбрион» женщине для последующего деторождения. То есть фактически он захотел повторить «подвиг» китайского первопроходца, с разницей в деталях. На этот раз научная элита отреагировала иначе, чем на результаты первых работ Хэ Цзянькуя. Журнал Nature не стал, подобно страусу, делать вид, что не видит и не слышит проблему, и напечатал большую статью о намерениях Дениса Ребрикова.
«Его предложения противоречивы, и уже сейчас ученые ставят под сомнение их достоверность. Но независимо от того, продвигаются ли вперед планы исследователя, этот случай показывает, что другие могут также быстро перейти к редактированию генов зародышевой линии человека в клинике — внесению изменений в ДНК в сперматозоидах, яйцеклетках или эмбрионах, которые будут унаследованы будущими поколениями. Это усиливает давление на научное сообщество с целью вмешательства и регулирования такой работы», — писал Nature в июне 2019 года.
Так молекулярный биолог из России, не опубликовавший к тому времени ни одной заметной по мировым меркам научной статьи, посвященной своим опытам с CRISPR, стал мировой звездой. Nature напишет о нем еще не раз — в контексте его нового заявления о намерении редактировать мутации, вызывающие врожденную глухоту. А международная комиссия начнет работу над списком исключений, при которых допустимо вмешательство CRISPR-редактора в геном зародышевой линии человека.
ВОЗ и ныне там
В сентябре 2020 года комиссия выпустила доклад, в котором представила рекомендации для ВОЗ по вопросу медицинского применения CRISPR/Cas. В нем утверждается, что новый инструмент редактирования генома еще не готов к безопасному и эффективному внедрению в клиническую практику и отредактированные человеческие эмбрионы не должны использоваться в процедуре ЭКО до тех пор, пока не будет установлено, что «починка» дефектного фрагмента генома прошла надежно — без внесения дополнительных нежелательных изменений. При этом комиссия признала, что в реальности вопрос регулирования терапевтического применения CRISPR/Cas может быть решен только на уровне отдельных государств.
Все страны, в которых проводятся исследования в области редактирования генома человека (HHGE), должны иметь механизмы и надзорные органы для наблюдения за прогрессом в направлении потенциального клинического использования технологии, предотвращения ее несанкционированного использования и наказания за неправомерные действия, говорится в докладе. Перед каждым случаем клинического применения «редактора» рекомендуется создавать независимую междисциплинарную группу для оценки состояния данных по безопасности и эффективности редактирования генома и связанных с ним репродуктивных технологий. В разные периоды должны быть приняты четкие пороговые значения разрешенных видов применения технологии.
Для начального периода обозначен тип заболеваний, которые, по мнению членов комиссии, должны стать первыми кандидатами на роль мишеней CRISPR-терапии. Это серьезные моногенные болезни, то есть те, в основе которых лежит единичная унаследованная от родителя (или обоих родителей, тогда это будут две копии гена) генная мутация. Такие болезни имеют тяжелые клинические проявления, приводящие к инвалидизации и преждевременной смерти. В качестве примеров называются муковисцидоз, бета-талассемия, серповидноклеточная анемия, мышечная дистрофия и болезнь Тея–Сакса, а также болезнь Гентингтона, наследственная форма ранней болезни Альцгеймера и по меньшей мере один вид рака — семейный аденоматозный полипоз.
Обобщая многочисленные пункты отчета, предлагается примерно такой сценарий использования «генного редактора». Если преимплантационная диагностика показывает, что супружеская пара не имеет шансов зачать ребенка без генетического порока либо такие шансы невелики (вероятность не более 25%) и уже имелась неудачная попытка, допускается прибегнуть к помощи редактирования генома, предварительно получив необходимые доказательства безопасности и эффективности этого процесса, а также разрешение регулятора. Вмешательство CRISPR/Cas должно быть ограничено изменением патогенного генетического варианта, ответственного за болезнь, и не вмешиваться в работу других генов.
«Жизненно важно, чтобы эти технологии использовались для обоснованных медицинских вмешательств, базирующихся на строгом понимании того, как патогенный вариант приводит к заболеванию», — транслирует сайт комиссии слова ее сопредседателя Кей Дэвис, профессора генетики Оксфордского университета.
В научных кругах поговаривают, что в реальной жизни шанс возникновения ситуаций, описанных в докладе, близок к нулю. Приведенные в пример заболевания встречаются крайне редко, и совсем редки случаи образования пар, в которых и мужчина и женщина будут носителями одинаковых, признанных серьезными мутаций, а значит, иметь высокий риск рождения ребенка именно с этим заболеванием.
Придумать веский повод для вмешательства CRISPR/Cas на уровне гамет или эмбриона вообще оказалось проблемой. Денис Ребриков не раз публично заявлял, что обоснованным будет исправление «ошибок» в геноме, ответственных за карликовость и тугоухость. В сообществах таких людей, не таких уж и малочисленных, участники часто образуют пары и имеют высокие риски передать мутации своим детям. На международном уровне такие заболевания пока не рассматривают в качестве возможных целей CRISPR-редактирования.
В докладе отдельно упоминается тема, поднятая Денисом Ребриковым, — наследственная глухота, но лишь в той части, что мнение научного сообщества по поводу серьезности влияния этого заболевания на качество жизни, неоднозначно. «…Редактирование генома при таких состояниях, как глухота, поднимает множество сложных вопросов, выходящих за рамки настоящего доклада», — написано в документе.
Рекомендации комиссии будут переданы ВОЗ. Пока эта организация не сформулировала официальную позицию. Ее обсуждения темы на внутренних совещаниях Комитета по геномному редактированию человека, работающего в рамках организации, вероятно, приведут к тому, что будет введен полный запрет на редактирование генома гамет и эмбриона.
«Мы разрабатываем сценарии применения технологий геномного редактирования на мировом и страновом уровнях, понимаем, что стоим на пороге больших изменений. Рекомендации нашего комитета гендиректору ВОЗ господину Тедросу Адхану Гебрейесусу: безответственно работать с редактированием зародышевой линии человека», — сказала представитель комитета Екатерина Лидлер на прошедшей в октябре в Москве Всероссийской конференции «Генетика и биоэтика: вызовы XXI века».
Кривые ножницы
Что не так с технологией? Помимо философско-этических аспектов, вытекающих из футуристических прогнозов появления благодаря CRISPR/Cas людей с «дизайнерским» геномом, в котором запрограммированы определенные возможности, способности и даже внешние данные, что усилит неравенство на планете и нанесет непоправимый урон всему виду, есть и научные обоснования скептического отношения к «редакторской правке» людей. Появляется все больше научных работ, подтверждающих, что восстановление ДНК после реконструкции может идти с ошибками. В июне 2020 года на сервере препринтов BioRxiv (библиотека научных работ, еще не прошедших рецензирование) опубликовано сразу три статьи, в которых утверждается, что метод небезобиден. В одной из них группа ученых из Института им. Фрэнсиса Крика в Лондоне доказывает, что при воздействии CRISPR/Cas9 на ген POU5F1, играющий ключевую роль в развитии эмбриона, в геноме буквы начинают «сходить с ума». В их эксперименте из 18 отредактированных геномов 22% содержали нежелательные изменения, затрагивающие большие участки (по несколько тысяч букв) вблизи гена, подвергшегося редакции. В исследовании ученых Колумбийского университета в Нью-Йорке исправление мутации в гене EYS, отвечающем за зрительные функции, привело к потере больших сегментов хромосомы, а иногда и всей хромосомы гена у половины тестируемых эмбрионов.
Чем больше экспериментов проводится с CRISPR/Cas, тем убедительнее звучат голоса противников редактирования эмбрионов.
В 2019 году журнал Nature опубликовал манифест 18 известных ученых, в числе которых и Эммануэль Шарпантье, с призывом ввести пятилетний мораторий на клинические эксперименты с редактированием генома клеток зародышевой линии человека.
«Путь замены патологических фрагментов генома альтернативными сопряжен с трудностями. Вариации, призванные снизить риск одних заболеваний, часто увеличивают риск возникновения других. Распространенный вариант гена SLC39A8, например, защищает человека от гипертонии и болезни Паркинсона, но увеличивает шанс развития у него болезни Крона и ожирения. Его влияние на многие другие заболевания и взаимодействие с другими генами остается неизвестным… Будет гораздо труднее предсказать последствия совершенно новых генетических конструкций, не говоря уже о том, как будут взаимодействовать многочисленные модификации в будущих поколениях. Попытка изменить человеческую популяцию на основе нашего нынешнего состояния знаний была бы гордыней», — сказано в манифесте.
Известна также позиция президента Международного общества по исследованию стволовых клеток (ISSCR) Ханса Клеверса: он категорически против клинического применения технологий редактирования зародышевых линий человека.
Российские ученые, имеющие признанные успехи в работе с инструментами коррекции генома, тоже не считают нужным форсировать события. По мнению профессора Сколтеха (Россия) и Университета Ратгерса (США) Константина Северинова, проблема внесения нежелательных мутаций при геномном редактировании реальна, и надежных способов гарантировать отсутствие таких мутаций в отредактированных клетках, вводимых пациенту, нет.
Руководитель группы клеточных и генных технологий Института биологии гена РАН Дмитрий Мазуров убежден, что CRISPR/Cas — эффективная, полезная, но несовершенная штука, которая может творить в геноме много нехорошего. «Если это позднее унаследуется другими клетками и тем более организмом, будут плохие последствия. Удаление ассоциированного с ВИЧ гена CCR5 у здоровых эмбрионов и выращивание генномодифицированных людей — это кощунство, совсем не нужное для медицины, — говорит Дмитрий Мазуров. — Я не верю Ребрикову, не верю в чистоту редактирования CCR5. До какого-то предела, видимо, можно тренироваться с человеческими клетками in-vitro, но нельзя их подсаживать для создания беременности. Нужен принципиально новый инструмент высокоточного редактирования, но его нет».
Сила в праве
Вопрос о том, кто и что имеет право делать в этой области, — один из самых насущных. Особенно если учесть, что три ученых уже подверглись уголовному преследованию за манипуляции с CRISPR/Cas. Единственный международный документ по этой теме носит рекомендательный характер. Из него следует, что редактирование генома человека возможно, редактирование эмбриона или половых клеток — нет. Конвенция о биоэтике Совета Европы гласит, что «вмешательство в геном человека, направленное на его модификацию, может быть осуществлено лишь в профилактических, диагностических или терапевтических целях и только при условии, что оно не направлено на изменение генома наследников данного человека».
В России редактирование наследуемых модификаций генома in vivo регулируется законом № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», в котором сказано, что необходимо получить разрешение Минздрава РФ на проведение клинического исследования. Для получения такого разрешения помимо предоставления всевозможных протоколов нужно пройти дополнительный фильтр — этическую экспертизу, где обоснованность перехода к этапам клинических испытаний оценивают представители медицинских и научных организаций, вузов, общественные и религиозные деятели, журналисты. Редактирование соматических (то есть не половых) клеток in vitro с последующей трансплантацией с целью исправления наследуемых модификаций генома относится к сфере закона № 180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах»; порядок проведения клинических испытаний предусмотрен такой же, что и в предыдущем случае. Это стандартный вывод на рынок что аспирина, что препарата CRISPR/Cas.
Для регулирования операций с геномом эмбриона нормативная база в России не создана. По словам председателя Российского общества медицинских генетиков, замдиректора Медико-генетического научного центра им. академика Н. П. Бочкова Веры Ижевской, в настоящее время на разных площадках проводится активное обсуждение проблем правового регулирования этого вопроса, оно должно привести к появлению необходимых проектов документов. Но как скоро это произойдет, предсказать трудно.По словам министра науки и высшего образования Валерия Фалькова, работа в этом направлении движется: на базе одного из теоретических вузов создается центр для регулирования вопросов права и биоэтики в геномных технологиях.
Константин Северинов полагает, что при создании правовой базы Россия будет опираться на опыт Европы и США, где сегодня действует запрет на внесение изменений в геном человеческих эмбрионов, но при этом разрешается редактировать оплодотворенные человеческие яйцеклетки без подсадки их матери для вынашивания плода, с последующим уничтожением.
Тренируемся на кошечках
Исследования в этой области в России координируются утвержденной в 2019 году Федеральной научно-технической программой развития генетических технологий на 2019–2027 годы с бюджетом 127 млрд рублей. В ней есть раздел «Генетические технологии для медицины». В числе задач — разработка редакторов и систем доставки, позволяющих избирательно активировать, модифицировать или выключать целевые гены-мишени, то есть подразумевается создание аналогов CRISPR. Ученым также предложено работать в направлении редактирования генетических вариантов и дефектов генома, приводящих к заболеваниям с описанной генетической этиологией, то есть практического применения инструментов для починки генома.
Подчеркивается, что генетические редакторы будут создаваться для работы с лабораторными животными, тканями и культурами клеток. Редакторы предполагается использовать для моделирования болезней человека — при помощи созданных животных и культур клеток с измененным геномом. Об их возможном применении в исследованиях с человеческими эмбрионами или в клинических исследованиях с участием человека ничего не сказано: нет ни запрета, ни одобрения на такую деятельность.
Тем не менее в краткосрочной перспективе, примерно к 2022–2026 годам, в программе поставлена цель создать не менее трех лекарственных препаратов для терапии заболеваний с описанной генетической этиологией, а также методы генетического редактирования для повышения устойчивости клеток иммунной системы к ВИЧ-инфекции и вирусным гепатитам.
Работу с системой CRISPR/Cas российским ученым, по крайней мере отдельным пунктом, не предлагают. В программе лишь отмечается, что это перспективное направление, по которому стремительно растет число патентов и инвестиций. «В 2013–2016 годах в американские компании (стартапы), занимающиеся редактированием генов, было инвестировано более одного миллиарда долларов США, и большая часть этих инвестиций была направлена в компании, применяющие CRISPR-технологии», — говорится в документе. Головной организацией по исполнению программы стал Курчатовский институт.
Мировой уровень
Максимум, чего достигла мировая наука в области медицинского применения «ножниц для генома», — некоторых успехов в редактировании мутаций, отвечающих за отдельные заболевания взрослых, то есть уже рожденных людей. Ни одна научная группа пока не создала на основе CRISPR/Cas волшебной таблетки, которая помогла бы избавить человека от тяжкой болезни, но известно, что наиболее близки к этому в США, Китае и Японии. В этих странах уже идут клинические испытания по использованию CRISPR-редакторов для лечения некоторых форм рака легких, мышечных дистрофий, некоторых видов лейкемий, а также старческих болезней сетчатки глаза. Исследования ученых из КНР сосредоточены преимущество на применении «редактора» в терапии онкологических заболеваний, американских — в области лечения наследственных патологий, а также рака.
Насколько они успешны, точной информации нет. «Вероятно, одна из этих разработок получит одобрение для клинического использования в ближайшие три–пять лет», — предполагает Светлана Смирнихина, заведующая лабораторией редактирования генома ФГБНУ МГНЦ.
«Нет сомнений, что какие-то методы найдут широкое применение, но это будет не завтра, по крайней мере если принцип “не навреди”, которого в последнее время придерживаются не всегда, выстоит», — считает Константин Северинов. В интервью агентству Bloomberg один из авторов методики нобелевский лауреат Дженнифер Дудна предположила, что первые пациенты начнут получать CRISPR-терапию не ранее 2022 года, и начнется эта практика с лечения бета-талассемии.
Made in Russia
В России по теме геномного редактирования реализуются десятки проектов, в первую очередь это фундаментальные изыскания. К примеру, получены и охарактеризованы три новых фермента для коррекции генома, которые в перспективе могут стать альтернативой CRISPR/Cas. Один из них, созданный в Курчатовском геномном центре, сейчас проходит испытания на точность на клетках растений и млекопитающих. Его ученые нашли в природе, так же как когда-то были найдены удивительные бактерии с системой CRISPR.
«Работы по поиску таких ферментов включают в себя экспедиции в самые экзотические места планеты, где есть уникальные экосистемы. Именно там мы ожидаем найти организмы, которые могут оказаться полезными для создания новых технологий редактирования. Пробы из этих мест подвергаются анализу, в результате чего мы находим гены систем редактирования и получаем нужные нам ферменты с использованием генноинженерных подходов. И это уже дало результат: в очереди на изучение — 14 новых ферментов для редактирования», — рассказывает Максим Патрушев, заместитель руководителя Курчатовского комплекса НБИКС-природоподобных технологий по научной работе НИЦ «Курчатовский институт».
Возможность исправления мутации в геноме при муковисцидозе (заболевании, которое считают одним из первых кандидатов в мишени при редактировании генома эмбриона) изучают в МГНЦ.
«Мы разрабатываем генно-клеточную терапию, которая заключается в заборе клеток кожи пациента, их репрограммировании в стволовые клетки, исправлении в них мутации, дифференцировке клеток в клетки Кларка, реснитчатые, базальные клетки, локализованные в легких. В дальнейшем такие клетки можно будет трансплантировать пациенту. Работа довольно трудоемкая и не настолько эффективная, как казалось вначале, однако сейчас уже можно утверждать, что около шести процентов клеток успешно корректируются», — рассказывает Светлана Смирнихина.
С помощью CRISPR/Cas9 в лаборатории эпигенетики развития Института цитологии и генетики Сибирского отделения РАН создаются клеточные модели нейродегенеративных наследственных заболеваний человека. «С помощью геномного редактирования мы вносим мутацию, вызывающую развитие заболевания, в культуру стволовых клеток человека. Затем мутантные и “здоровые” клетки дифференцируем в нейроны и таким образом моделируем заболевание в чашке Петри. Такие модели будут полезны для изучения “тонких” молекулярных механизмов развития заболевания, а также для разработки и тестирования новых лекарственных средств», — поясняет научный сотрудник лаборатории Анастасия Малахова.
И, конечно, смелый проект Дениса Ребрикова, который, по его утверждению, близок к этапу клинических испытаний. Ученый вместе с коллегами при помощи CRISPR/Cas ремонтирует гомозиготную мутацию 35delG в гене GJB2, которая приводит к инвалидизирующей потере слуха. Эксперименты он проводит на соматических клетках глухих детей (проверка эффективности срабатывания «редактора») и гаметах здоровых доноров (проверка безопасности «редактора»). Получаемые при этом эмбрионы использует только для исследований, но не для переноса женщине с целью создания беременности.
«У нас нет разрешения на старт беременности, его может дать Минздрав только после корректного подтверждения эффективности и безопасности технологии для конкретной пары потенциальных родителей. К тому же у нас пока нет ни одной семейной пары, согласной на перенос эмбриона с исправленной мутацией. Мы работаем с несколькими парами с наследственной глухотой, которые в будущем рассматривают возможность стать участниками нашего исследования с целью рождения здоровых, слышащих детей», — поясняет Денис Ребриков.
По словам автора проекта, проведенные тесты эффективности и безопасности разработанного «редактора» показывают примерно 50% его эффективности при отсутствии детектируемой нецелевой активности. Он считает, что такие показатели вполне достаточны для выхода на практическое применение. В публичных выступлениях Денис Ребриков убедителен и логичен, ему остается лишь подтвердить свою научную состоятельность авторитетными статьями в рецензируемых журналах.
Впрочем, даже если все элементы пазла в его научной работе сойдутся в картинку чудесного исправления мутации, вызывающей глухоту, маловероятно, что Минздрав РФ выдаст разрешение на проведение операции. В столь чувствительной теме, как вмешательство в геном зародышевой линии, все страны, включая Россию, стараются придерживаться консервативной позиции и ждут предписаний ВОЗ, которая, по всей вероятности, будет против. Гонка за результатами в сфере медицинского применения CRISPR/Cas продолжится в теории и доклинических исследованиях, в попытках создать лекарство для терапии неизлечимых на сегодня болезней взрослых людей. Воплощать в жизнь «дизайнерские» проекты по улучшению будущих поколений, даже с самыми благородными целями, мир пока не готов, хотя последние дискуссии, в которых запреты звучат уже не столь категорично, свидетельствуют, что геном человеческой популяции уже под прицелом.
0
120.00
